Sunny北加の日記

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2018年
01月23日
10:42

DCC-2618の副作用比較 とそのSwitch Pocket Inhibitor

前回BLU-285そしてImatinib、Sunitinib, Regorafenibの副作用を列記したExcel表にDCC-2618の副作用を付け加えた画像を添付しました。DCC-2618の副作用もBLU-285のように第Ⅰ相治験結果です。第Ⅰ相治験は体が耐えられる最高服用量と推薦服用量の設定が目的ですから、高服用量による強い副作用が含まれています。第II, 第III相で使われる服用量の副作用は相当軽くなるでしょう。DCC-2618第Ⅰ相治験で推薦服用量150㎎/日を服用した患者さんの副作用も列記しました。

この副作用比較表から第一の観察はSunitinibとRegorafenibの厳しい手足症候群がない事でしょうか。また他の薬の共通副作用は、特に150㎎服用量で、Imatinibに比べても相当軽い事です。また浮腫、嘔吐、食欲不振、他の消化器毒性、頭痛などは列記されていません。150㎎服用量だと多くが0%になっています。

しかし、7項目の新副作用(オレンジ色字)が列記されています。150㎎服用量だと殆どのGrade3が0%になっていますが、リパーゼ増加が一番顕著です。これらの中で私が一番心配するのが呼吸困難ですがGrade1と2です。

それで必然的な質問はどうして軽い、異なる副作用? です。それらの答えはDCC-2618がKitタンパク質にくっつく機序が全然違うことだと説明されています。Imatinib、Sunitinib, Regorafenibは通常アデノシン三リン酸、ATPがC-kitの窪みに入り込み、その後の細胞分裂情報伝達カスケードを防止し、GISTの増殖を抑制します。ATPはC-kitのみならず、多くの他の臓器でも非常に重要な働きがあります。日本語WikiにATPは「生物体内の存在量や物質代謝におけるその重要性から「生体のエネルギー通貨」と形容されている。」と書かれています。元G.netが消える前に2010年に「多様なATPの働き」だと思いますが、ポストした日経サイエンス3月号の画像を編集したものを添付しました。この画像に含まれていない重要な一つはATPが造血に重要な働きがある事です。これは「グリベックの第一副作用は血球数減少?」
http://gist.sns-park.com/?m=pc&a=page_fh_diary&target_c_d...
で説明しました。ですから、正常のATPの身代わりと薬が入るこむとそれらの機能低下になり多くの副作用と出るのでしょう。

DCC-2618は他のGIST治療薬のようにATPが入り込む窪みに入り込むのでなく、その横のSwitch Pocketと呼ばれる窪みに入り込み、変異で活性化したKITタンパク質を非活性化させます。これに関連する画像を添付しました。このSwitch Pocketは多種あるキナーゼタンパク質に各々の特性があり、それら特性にあった分子を Deciphera 社は将来開発できる技術をもっているとのことです。DCC-2618は当社が最初にGIST KITをターゲットにした薬で、副作用も制限されていると書かれていました。

どうしてSwitch PocketにDCC-2618薬分子が付着する事でKITタンパク質を非活性化できるかの詳細は説明されていません。私はDCC-2618薬分子がSwitch Pocketに入り込む事で、KITタンパク質の形が変わり、変異により開いたATPポケットが締まり、ATPが入り込む事ができなくなり、C-Kitタンパク質を非活性化さしている事だと思っています。「イマチニブが効くメカニズム」で紹介した動画が示したように、KITタンパク質の細胞膜の外にStem Cell Factorが付着しただけで、その拳のような下部が開き、ATPを受け入れ、活性化することと同じような仕組みでしょう。タンパク質は長い長いリボン状のアミノ酸が立体化したものですから、その一部に外部から分子がくっつくとタンパク質内のイオン、静電気バランスが変わり、その結果、形が変わるのであろうと思っています。タンパク質が他の原子、エンザイム、タンパク質とくっつき形を変えるのがタンパク質の働きを可能にしていると再発後、2005 年に$90で買ったMolecular Cell Biologyの本の初部に書かれていることを確認しました。

このDCC-2618は他の薬に比べ、「生体のエネルギー通貨」と形容されているATPの替え玉的な薬と違い、腫瘍増殖防止戦略が違いますから、第三相治験で成功すれば、副作用が軽いので、第一線薬としてチャレンジ治験するかもと思っています。

長くなりました。ここまで読んでいただき、ありがとうございます。質問、訂正、大いに期待しています。
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